怎么理解GWAS中的genotype imputation

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GWAS用于尋找與疾病或者特定性狀相關聯的SNP位點，為了更加有效的挖掘信息，GWAS需要大樣本量和高密度的SNP分型結果，最佳的分型方案當然是全基因組測序，然而成百上千個樣本的全基因組測序其成本依然是巨大的，目前更加經濟有效的方案是GWAS芯片，針對特定人群，利用tag SNP的思想設計探針，覆蓋的SNP位點在幾十M的數量級。

相比全基因組測序，GWAS芯片確實更加經濟，但是其缺點也是顯而易見的，只能夠分析挖掘已知的SNP位點，而且位點數據量相對較少，要知道一個全基因組測序分析得到的SNP位點在幾百M左右。為了解決這個問題，科學家提出了基因型填充的思想。

genotype imputation，稱之為基因型填充，基本思想是利用單倍型來推斷芯片未覆蓋到的SNP位點的分型結果，在家系數據和獨立樣本的分析中都適用。家系樣本基因型填充的過程示意如下

部分樣本具有較為完整的SNP分型結果，依據這些樣本的分型結果構建在家系樣本中共享的單倍型，對應圖中方框標記的完整分型結果，針對基因型缺失的樣本，根據親緣關系推斷該樣本可能的單倍型，對于基因型缺失的位點，直接使用對應單倍型中的分型結果進行填充。

獨立樣本的基因型填充過程示意如下

首先需要有一個參照的單倍型，根據樣本已有的分型結果，與參照的單倍型進行比較，確定其可能所屬的單倍型，然后進行填充。

以上示意圖來自下列文獻

Genotype Imputation
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2925172/

從以上示意圖可以看出，基因型填充有兩個必要條件，第一個條件就是參照的單倍型，對于獨立樣本，可以采用hapmap或者1000G等項目的單倍型作為參照，第二個條件就是已知分型結果位點的比例和分布，對于需要填充的樣本，要保證一定密度的分型結果，需要根據已有的分型結果來推斷該樣本可能的單倍型，分型結果已知的位點越多，其單倍型推斷的準確性越高，填充的準確性才會越高，根據這個條件來看，GWAS芯片最適合進行基因型填充，因為其覆蓋的SNP位點的數量和分布更有助于推測樣本的單倍型。

目前已經有很多用于基因型填充的軟件，部分列表如下

1. Beagle

2. IMPUTE2

3. MACH

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